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拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察

  •     核心提示:拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察的详细介绍,还有拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察及乙型肝炎抗病毒治疗策略的探讨各种肝病症状和治疗方法,肝病肝炎的相关知识等。

乙型肝炎是严重危害我国人民健康的常见病。根据1992~1995年间对全国145个疾病监测点抽样61702人的血清流行病学调查,我国人群中慢性HBV的感染率(又称HBsAg携带率)为9.75%,按此估算,我国慢性HBV感染者约1.2亿,其中约2000~3000万为现症的慢性乙型肝炎病人,部分病人最终可发展为ManBetX官网在线登录肝癌。因此,积极研究有效的治疗慢性乙型肝炎药物是亟待解决的重大课题。拉米夫定(2`3`-二脱氧-3`-硫代胞嘧啶)是新一代的核苷类抗病毒药物,具有明显抑制HBV复制的作用,病人ALT恢复正常伴有肝组织学坏死、炎症的减轻,部分病人HBeAg转阴和出现HBeAg/抗-HBe血清转换。自1996年我们接受卫生部的委托,对拉米夫定进行了严格的随机、双盲、对照的临床试验,证明了其抗HBV感染的疗效。卫生部于1998年12月21日批准拉米夫定为治疗慢性乙型肝炎的一类新药。以下报告拉米夫定为治疗慢性乙型肝炎3年的结果、评估长期疗效、安全性以及在治疗过程中出现病毒变异的情况。

资料与方法

一、研究设计
由卫生部批准的5个临床药理基地组成研究组,进行多中心临床试验,分两个阶段进行。第一阶段为随机、双盲、安慰剂对照试验,病人分别服用拉米夫定或安慰剂,疗程12周。第二阶段为开放试验,病人全部服用拉米夫定,总疗程共3年。完成3年疗程后,在病人自愿的基础上,凡已获得HBeAg血清转换且稳定6个月以上者停药观察,未达血清转换再继续治疗2年,整个研究长达5年。本报告为3年研究的总结。本研究遵照卫生部和国家药品监督管理局(SDA)颁布的临床试验管理规范(GCP)进行。

二、病例选择
440例初筛通过,1例不愿接受治疗,439例服药后经复查,10例不符合试验要求,实际进入试验429例(不良反应以439例计算)。
1.入选标准:年龄16~65岁,筛选前血清HBsAg和HBeAg至少6个月或以上阳性,筛选时血清HBV DNA(斑点杂交法),筛选前3个月内血清ALT在正常上限10倍以上。
2.排除标准:抗-HCV、抗-HDV和人类免疫缺陷病毒抗体(抗-HIV)阳性;失代偿性慢性肝病、自身免疫性肝病、遗传性肝病、骨髓抑制、肾功能异常[血清肌酐大于正常上限(ULN)1.5倍]、有严重器质性疾病、精神病、嗜酒、吸毒;筛选前6个月用过抗病毒药、免疫调节剂或抑制剂、细胞毒药物或类固醇激素;妊娠及哺乳期及有受孕可能而未采取有效避孕措施者;对核苷类药物过敏史者。

三、治疗方法及药物
按3:1的比例,统一随机分配到治疗组或安慰剂组。在12周内病人分别服用拉米夫定100mg/d或安慰剂1片/d,在13~156周所有病人均服用拉米夫定,100mg/d。拉米夫定和安慰剂由葛兰素威康公司免费提供。

四、观察项目
筛选及基础值测定:病史询问,体格检查,HBV标志,血清生化指标,血液学指标,育龄妇女加做尿妊娠试验。治疗期间的测定:在治疗开始后第2、4周及每隔4周进行上述检测和不良反应询问。从第2年开始,HBV血清学标志每3个月测1次,其他观察同上。血清HBV标志检测:治疗前的血清及第1年内治疗后各次血清,-40℃保存,送新加坡国立大学医院中心实验室用Abbott液相杂交法进行HBV DNA定量检测(Genostics  assay),用Abbott酶免疫试剂作HBeAg/抗-HBe和HBsAg/抗-HBs的检测。第2年起血清-40℃冻存由上海第二医科大学瑞金医院临床病毒研究室用bDNA(Beyer-Chiron)法定量测HBV DNA,以及HBeAg和抗-HBe(Abbott酶免疫荧光法)。HBV病毒变异的检测:血清送美国北卡罗来纳州葛兰素威康公司的病毒实验室,用PCR、内切酶片段长度多态性(RFLP)和测序法检测YMDD变异。灵敏度为500拷贝/ml。

五、疗效评估
主要指标:血清HBV DNA,HBeAg/抗-HBe;次要指标:血清ALT和临床表现。

六、安全性评价
记录治疗期间临床和实验室检查发生的一切不良事件,按WHO分级标准分成4级。

七、法规和伦理学事宜
本临床试验于1996年8月15日得到中华人民共和国卫生部批准,批文号(96)XL-51。本项研究计划于1996年10月28日得到上海医科大学医学伦理委员会的批准。每个病人均签署书面知情同意书。

八、数据处理
所有数据输入葛兰素威康公司数据中心处理、分析。病人的疗效分析根据意向治疗人群(ITT)原则,凡符合治疗标准并进入治疗的病人均进行分析。中途停药或脱落均按失效处理。凡实际服药治疗的病人,成为实际接受治疗病人人群,用于安全性分析。统计学方法:平均值用t检验,组间差异用卡方R×K法。

结 果

一、病人
入选429例病人,拉米夫定组322例,安慰剂/抗米夫定组107例。两组病人的人口学资料和治疗前疾病特征基本相同,可比性好。

二、疗效分析
1.血清HBV DNA:429例病人治疗前用斑点杂交法筛查HBV DNA均为阳性。用Abbott液相杂交法统一检测后,拉米夫定和安慰剂组HBV DNA>1.6pg/ml的病人数为293例和99例,按此数字统计HBV DNA阴转情况。治疗第12周末,拉米夫定组HBV DNA水平降低大于90%,而安慰剂组的HBV DNA水平无明显改变。累计HBV DNA阴转率拉米夫定组显著高于安慰剂组(92.2%对14.1%,P<0.01)。从第13周起所有病人均服用拉米夫定100mg/d。原安慰剂组病人服用拉米定夫后,HBV DNA水平迅速下降,在第24周时其降低水平与原来拉米夫定治疗组相同。第52周治疗结束时病人血清HBV DNA水平降低达90%左右,HBV DNA阴转率(<1.6pg/ml)为72.7%(285/392)。从第2年起,血清HBV DNA定量用bDNA法,其灵敏度比液相杂交法高0.5~1 1n10。根据bDNA法测定结果,继续服用拉米夫定2年(共3年),血清HBV DNA仍持续降低,表明HBV的复制继续被抑制,仅在病毒发生YMDD变异的病人中HBV DNA水平的中位值有轻度回升。
2.血清HBeAg/抗-HBe:429例在各中心筛查,均为HBeAg阳性,经新加坡国立大学医院实验复核400例阳性,按此数字统计。第1年治疗结束时血清HBeAg转阴率和HBeAg/抗-HBe血清转换率(伴HBV DNA转阴)分别为9.5% (38/400)和8.3%(33/400例),第2年结束时HBeAg阴转率和HBeAg/抗-HBe血清转换率则分别为16.8%(67/400)和11.5%(46/400)。第3年结束时,HBeAg阴转率和血清转换率继续增高,分别为20.3%(81/400)和17.3%(69/400),表明HBeAg阴转和血清转换率逐年增高,差异有显著性(P<0.05)。HBeAg阴转和HBeAg/抗-HBe血清转换与治疗前ALT基础值和疗程有明显关系;在第3年治疗结束时,基础ALT<1ULN、ALT>1ULN、ALT>2ULN和ALT>5ULN各组病人,HBeAg阴转率分别为10.1%、31.1%、42.2%、66.7%(P<0.01), HBeAg/抗-HBe血清转换率分别为8.7%、26.3%、34.4%和61.1%(P<0.01)。
3.血清ALT:在429例中有202例治疗前血清ALT高于正常,拉米夫定组和安慰剂组分别为151例和51例,于第12周结束时ALT的复常率分别为60.3%和27.5%,差异有显著性(P<0.01)。此202例第1年、2年、3年结束时ALT持续复常率按ITT计数 ,分别为71.8%、50.5%和45.0%,第3年底如剔除缺失的病人,ALT复常率为58.8%(90/153例)。在治疗前ALT水平正常的227例病人中,第1年、第2年、和第3年结束时持续ALT正常分别为86.2%、54.5%和54.0%。剔除丢失数据,第2年第3年结束时83.0%(122/147)和79.1%(121/153)的病人ALT仍为正常。
4.临床症状:治疗3年后,病人临床症状有一定的改善。应用生活质量的评估,则可较为精确地了解病人的临床状态。根据初步研究,44例病人服用拉米夫定2年后,应用SF36的评分方式,其生活质量明显改善(P<0.06)。

三、病毒变异
用PCR、RFLP和DNA测序技术对HBV DNA和YMDD变异进行检测,其灵敏度为500拷贝/ml。在第24周、48周、104周和168周HBV发生YMDD变异率分别为0%、12.1%、49.7%和70.5%。第48周、104周和第168周时血清HBV变异的检测结果见表1。

表1 治疗各时期HBV检测情况[例数 (率,%)]
治疗时间    例数          HBV DNA阴性(PCR)     野生株阳性      YMDD变异株阳性
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第48周       396          36(9.1)                      312(78.8)      48(12.1)
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第104周      336          37(11.0)                   132(39.3)       167(49.7)
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第168周      278          21(7.6)                     61(21.9)         196(70.5)
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1.病毒变异对血清HBV DNA的影响:大多数发生YMDD变异的病人,血清HBV DNA水平继续受到抑制,其血清HBV DNA 的中位数轻度升高,增至86mEq/ml(bDNA法),相当于液相杂交法的10pg/ml,未变异组病人的血清HBV DNA中位值仍低于最低检测水平(1.6pg/ml)。
2.病毒变异对HBeAg/抗-HBe的影响:治疗后发生变异的病人,仍继续有HBeAg阴转和HBeAg/抗-HBe的血清转换,第3年仍有28例发生血清转换,但其出现率低于非变异组病人。非变异病人第1年、2年、3年的HBeAgb阴转率分别为21.3%(16/75),37.3%(28/75)和42.7%(32/75),变异病人则分别为7.6%(14/185)、15.7%(29/185)和20.0%(37/185), P<0.05。非变异病人HBeAg/抗-HBe血清转换率在第1年、2年、3年分别为16.0%(12/75),24.0%(18/75)和40.0%(30/75);变异组病人则分别为5.9%(11/185),9.7%(18/185)和15.1%(28/185),P<0.01。
3.病毒变异对血清ALT的影响:发生YMDD变异病人ALT中的位数值在156周时仍在正常值上限以下,但范围变异较大,为(1~23.3)×ULN。57.9%(113/195)病人的ALT仍正常,26.2%(51/195)高于治疗前水平。在治疗过程中6.1%(17/277)病人病情一过性加重,ALT>5ULN。变异组为5.1%(10/195),其中6例(3.1%)≥10ULN,伴有胆红素升高。无变异组病人中8.5%(7/82)ALT>5ULN,但无1例≥10ULN。这些病人经一般对症处理后临床和生化指标恢复或明显缓解。

四、安全性和不良反应
1.脱落和中途退出:本组共有439例服药,429例符合入选标准,10例中止继续治疗。429例中,304例(70.9%)完成了3年全程治疗,125例脱落。第1、2、3年脱落病例分别为37例、43例和45例。其中13例由于不良反应,11例由于无效而中途退出;31例由于出国、迁移、妊娠、拟怀孕、拒绝抽血和70例失访未完成全程治疗。
2.不良反应:第1、2、3年中出现1项或以上总的不良反应发生率分别为58.8%、66.1%和68.0%。其各项发生率≥5%者,列于表2,这些反应大多为轻度或中度,在治疗过程中自行缓解或消失。根据经治医师的评估,24.8%(109/439)的不良反应可能与治疗药物有关。3年内共有34例按FDA标准被评估为严重不良反应。其中16例与乙型肝炎无关,分别为急性阑尾炎3例(2例停药),外伤性骨折2例(1例停药),心肌梗死2例,淋巴瘤、异位妊娠、甲状腺瘤、传染性单核细胞增多症、甲型肝炎、直肠腺癌、胆囊息肉、高热、腹胀和乏力各1例,合计9例(后3例停药)。17例有肝功能异常,ALT≥5ULN,并伴有轻度至中度症状,6例ALT≥10ULN,伴高胆红素血症。其中10例有YMDD变异,7例停用拉米夫定,经用适当对症和抗炎治疗后,除1例ALT持续波动数月外,均缓解,ALT复常或接近正常,症状消失。经评估,除与YMDD变异有关外,有2例认为与药物治疗有关,余者为疾病过程中的波动或活动。有3例曾出现轻度生化指标失代偿表现,如轻度低白蛋白血症(<30g/L)和凝血酶原时间延长(>3s)。无一例出现肝性脑病、腹水和食管静脉曲张出血。

表2 439例病人拉米夫定治疗过程中出现的不良反应发生率(%)
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不良反应              第1年 第2年 第3年
乏力              12.1 15.9 18.5
体温不正常              9.3 12.1 13.7
咳嗽              8.4 11.2 12.1
咽痛              8.4 11.2 12.1
上腹部不适/疼痛      10.0 10.9 12.3
咽炎、扁桃体炎        5.0 10.3 14.4
头痛              8.2 9.6 10.5
肝胆系统症状           7.7 10.5 11.4
腹泻              7.7 8.9 10.5
头晕              7.7 7.7 7.7
呼吸道病毒感染        7.7 7.7 8.0
恶心或呕吐              6.2 6.6 7.1
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讨 论

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可使病人获病毒学、肝脏生化功能和肝组织学的改善,其主要作用机制是抑制HBV聚合酶,从而抑制HBV的增殖,使肝脏免受病毒的侵袭。但是拉米夫定不能消除肝细胞内HBV的共价闭合环状DNA(cccDNA)。在应用拉米夫定期间,病毒的复制受到抑制,血清内DNA明显降低,停用拉米夫定后,以cccDNA为模板,形成前基因RNA,又开始了HBV的复制过程。因此,从治疗策略上考虑,在目前的条件下,拉米夫定最好长期应用,使HBV的复制持续受到抑制,期望经过一定时期后,通过机体免疫应答和衰老肝细胞的凋亡,使肝细胞内HBV的cccDNA得以清除。但是长期应用拉米夫定能否维持持久的疗效?病毒出现YMDD变异对临床的影响?长期服药是否安全?病人能否耐受?这些问题均需通过长期系统的观察来答复。
根据本项研究,病人服用拉米夫定达3年以上,绝大多数病人继续取得疗效,表现在绝大多数病人的血清HBV DNA和ALT水平持续维持在低水平,部分病人出现HBeAg阴转和HBeAg/抗-HBe血清转换。特别是治疗前ALT≥2ULN时,在第3年时HBeAg阴转率和血清转换率分别为51%和40%。这与在香港、台湾和新加坡的研究结果基本一致。廖运范等报告治疗2年后,血清转换率为27%。梁慧仪等报告治疗3年后血清转换率40%,治疗前ALT基础值>2ULN者,血清转换率可达65%。病人一旦出现血清转换后,如停用拉米夫定,其持续疗效如何?文献报道,拉米夫定治疗后病人一旦出现HBeAg/抗-HBe血清转换,继续服药6个月,其持久有效率可达80%左右。在出现血清转换后,再持续服药大于6个月者,疗效为90%,而不满6个月者疗效仅为20%。我们也有相似的观察,将在另文中做进一步报道。
应用核苷类药物治疗慢性乙型肝炎可能会导致病毒基因的变异。本组服用拉米夫定1年、2年和3年后YMDD变异的发生率分别为14.6%、49.7%和70.5%。病人出现了病毒的变异,拉米夫定仍能继续抑制大部分病人的血清HBV DNA,ALT维持正常,并伴有HBeAg阴转和血清转换,只有少数病人出现较明显的病情波动。在这种情况下,应根据具体情况权权衡用药的利弊。多数病人可继续治疗。这是因为拉米夫定的应用,可持续抑制HBV野生株的复制,而YMDD变异株的增殖能力和致病性一般较野生株低,一般情况下不会造成临床上的恶化。在少数情况,可谨慎地停药观察和给予支持疗法。总之,出现了YMDD的变异株,是否继续用药要根据临床情况加以判断。根据本研究组的初步观察,YMDD变异后出现的ALT和胆红毒增高,适当应用静滴甘草酸类制剂,有一定的效果。今后期望其他有效药物如恩替卡韦、阿德福韦等的联合应用。关于拉米夫定的长期安全性和耐受性,本研究进行了比较系统的观察,部分病人在治疗期间可产生呼吸道、消化道和神经系统等的症状,但一般较轻,可自行缓解,无需停药,这些不良反应并不一定与药物有关。在长达3年的治疗期,即使正常人也可能有上呼吸道感染、发热、腹部不适和头痛、头晕等症状,但仍需严密注意。本组仅400余例,样本还不够大,目前已完成了2200例的第IV期临床试验,其不良反应与本研究结果基本一样,已向药品监督管理局汇报,待审查后另文报告。

——作者单位:200040  上海静安区中心医院(姚光弼);北京友谊医院肝病治疗中心(王宝恩);北京地坛医院(崔振宇);中山医科大学第三附属医院传染科(姚集鲁);上海仁济医院传染科(曾民德):中华内科杂志2003年6月第42卷第6期

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